Fabrican un minihígado en un laboratorio: ¿qué puede enseñarnos sobre las enfermedades hepáticas?

La masa carnosa se parece a un hígado humano, el órgano vital interno que —entre otras funciones— contribuye a la digestión y filtra la sangre. Pero este no pertenecía a una persona. Los científicos habían fabricado este minihígado a partir de células humanas, el órgano más complejo de su clase cultivado en un laboratorio.

Es más, según informa en la revista Cell Metabolism, el equipo tenía en mente una meta muy específica: querían transmitir a este hígado una enfermedad.

Conforme aumentan los casos de obesidad, también lo hacen los de enfermedad del hígado graso no alcohólico. Con esta enfermedad, las grasas se acumulan en las células hepáticas y, en última instancia, puede provocar fallo orgánico. Afecta a entre 80 y 100 millones de personas solo en Estados Unidos, pero se desconocen los detalles sobre el progreso de la enfermedad.

Aunque los animales han sido fundamentales para comprender la genética subyacente de una serie de enfermedades, existe un amplio vacío entre la biología de los ratones y la de los humanos. Este último estudio experimental pone de relieve que los minihígados son una vía prometedora para el estudio del progreso de las enfermedades, probar tratamientos y comprender mejor las funciones y disfunciones básicas del hígado.

«Es una forma bastante inteligente de intentar crear tejido funcional para tener un modelo de enfermedades hepáticas, pero centrándose específicamente en los humanos», afirma Joe Segal, investigador hepático de la Universidad de California, San Francisco, que no participó en el estudio.

«Creo que esto es el futuro: poder sintetizar y fabricar hígados humanos cuyo genoma puedes manipular libremente y en los que puedes emular enfermedades para estudiar su biología», afirma Alejandro Soto-Gutiérrez, autor principal del estudio de la Facultad de Medicina de la Universidad de Pittsburgh.

Ingredientes para un hígado

Los órganos diminutos, que se suelen denominar organoides, son cada vez más comunes y los científicos han cultivado pequeñas versiones de cerebros, estómagos y esófagos, entre otros. La mayoría de estos órganos creados en laboratorios son minúsculos y están hechos de grupos de células que miden meros milímetros o unos cientos de micrones. Aunque estos organoides han revolucionado la investigación biológica y médica, también tienen sus limitaciones, ya que solo pueden imitar la función del órgano de una forma muy simple.

En el caso de los minihígados de este estudio, los científicos intentaban simular la complejidad de un órgano de tamaño completo creando un hígado de entre 5 y 7,6 centímetros. Para lograrlo, Soto-Gutiérrez y sus colegas utilizaron células cutáneas humanas e introdujeron un importante ajuste en su genoma de forma que, con solo una gota de un fármaco, los investigadores pudieran anular la expresión de un gen específico.

Su objetivo era el gen SIRT1 que, según se ha demostrado en estudios con animales, es importante en la acumulación de grasa en el hígado. A continuación, los investigadores reprogramaron las células cutáneas para que se revirtieran en las denominadas células madre pluripotentes.

Pero unas células en una placa distan mucho de ser un órgano completo y, para adoptar la forma del hígado, necesitaban algún tipo de estructura. Para esto, el equipo recurrió a las ratas.

Según han revelado investigaciones pasadas, al lavar los hígados de rata con un tipo determinado de detergente, se les quitan los tejidos específicos de los roedores y lo que queda es un marco hepático traslúcido. Esto no solo proporciona una estructura, sino las señales para el mantenimiento y el desarrollo del tejido, según explica Shay Soker, de la Facultad de Medicina Wake Forest, que no participó en el estudio, pero ha llevado a cabo trabajos similares de cultivo de hígados humanos en un marco animal.

«Eso es lo bonito de este trabajo frente a otros trabajos publicados donde hay un sistema sin armazones ni matriz», afirma.

Los investigadores infundieron las células hepáticas modificadas en la estructura transparente, así como otros tipos de células presentes en hígados humanos, como células del sistema inmune denominadas macrófagos y células que mantienen los tejidos denominadas fibroblastos. En unos tres o cuatro días, el minihígado empezó a tomar forma.

Finalmente, con una gota de un fármaco que suprime la actividad del SIRT1, los investigadores introdujeron la enfermedad y, en solo 24 horas, el hígado empezó a acumular grasa.

«Podías ver cómo entraba la enfermedad», afirma Soto-Gutiérrez.

Pequeños hígados, grandes esperanzas

Los minihígados acabados son muy similares a los hígados humanos enfermos, incluidas las grasas que se acumularon en cada uno. Pero, según Soto-Gutiérrez, lo que resulta aún más emocionante es la función comparable: los minihígados tenían 41 de las 50 rutas metabólicas presentes en un hígado humano enfermo.

«Eso me hace pensar que podemos emular las enfermedades y las funciones in vitro con las células madre y los minihígados», afirma Soto-Gutiérrez.

Los investigadores esperan que su trabajo contribuya a abordar uno de los principales problemas de la enfermedad del hígado graso no alcohólico: la identificación precoz. Ahora mismo, se necesita una biopsia para el diagnóstico, un procedimiento invasivo que no se lleva a cabo a la ligera. Estudiando el progreso de la enfermedad en el minihígado, los investigadores podrían ser capaces de encontrar marcadores más fáciles de comprobar.

El sistema no es perfecto; por ejemplo, Soto-Gutiérrez reconoce que las enfermedades hepáticas son más complejas que reprimir la expresión de un solo gen. Segal añade que tampoco está claro si las células hepáticas cultivadas en el laboratorio funcionan exactamente como las de una persona, un reto para los hígados humanos artificiales.

«Aún cuesta mucho replicar el entorno exacto de un hígado humano in vivo», afirma.

Pero este último trabajo aporta esperanza para el estudio futuro de numerosas enfermedades, así como para algún día cultivar hígados humanos de tamaño completo en laboratorios para el trasplante de órganos. Actualmente, la mayoría de los receptores de trasplantes deben consumir fármacos para impedir que sus propios cuerpos rechacen el tejido ajeno. Pero si los médicos pudieran crear órganos artificiales empleando las propias células de los pacientes, se eliminaría esa necesidad.

Aunque esta tecnología aún está a muchos años de ser una realidad, a Soto-Gutiérrez le emociona lo que vendrá a continuación. Su objetivo es ensayar los efectos de controlar más genes y crear sistemas más complejos para estudiar enfermedades.

Este artículo se publicó originalmente en inglés en nationalgeographic.com.