Los doce años de investigación que condujeron a las primeras vacunas anti-COVID-19

Mucho antes de que se conociera el SARS-CoV-2, un pequeño grupo de científicos gubernamentales y universitarios descubrió la clave prototípica que abriría el camino hacia las vacunas anti-COVID-19.

Por Jillian Kramer
Publicado 7 ene. 2021 15:10 CET
La proteína espicular del SARS-CoV-2

La proteína espicular del SARS-CoV-2, que permite que el virus entre en las células, puede metamorfosearse. Estabilizándola, los científicos descubrieron una clave para fabricar rápidamente vacunas anticoronavirus. Esta imagen es un mapa de densidad electrónica en falso color obtenido mediante criomicroscopía electrónica.

Fotografía de Daniel Wrapp, Universidad de Texas en Austin

Jason McLellan recorría una tienda de esquí en el Park City Mountain Resort de Utah, esperando a que adaptaran sus nuevas botas de snowboard a su pie de la talla 42, cuando le sonó el móvil. Era Barney Graham, vicedirector del Centro de Investigación de Vacunas del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas.

Dos días antes, la Organización Mundial de la Salud había anunciado varios casos que parecían neumonía, pero no se habían identificado, en Wuhan, China. Los pacientes sufrían fatiga y fiebre, tos seca y cefalea. Estos síntomas no eran inusuales para principios de enero, pero algunas personas también tenían disnea y unas cuantas se sentían como si las hubiera atropellado un tren.

Graham contó a McLellan, virólogo estructural de la Universidad de Texas en Austin, que la enfermedad parecía ser un betacoronavirus, es decir, que se clasificaba en el género de virus que provoca el síndrome respiratorio agudo grave (SARS, por sus siglas en inglés). Preguntó a McLellan: «¿Estás listo para volver a la acción?».

Este dúo formaba parte de un pequeño grupo de científicos universitarios y gubernamentales que había pasado más de una década resolviendo un complejo rompecabezas viral y volvían a necesitarse sus habilidades. Sus años de pesquisa e innovación habían aportado una pieza microscópica pero crucial para las candidatas más prometedoras a vacuna anti-COVID-19. Dos ya autorizadas en Estados Unidos utilizan su descubrimiento, así como al menos otras dos de las principales candidatas.

¿Su solución? Modificar una proteína que metamorfosea para obligarla a permanecer inmóvil.

Estabilizando la proteína

Para cuando McLellan aterrizó en el Centro de Investigación de Vacunas en Betheseda, Maryland, en 2008 como investigador en ciernes, Graham llevaba más de 20 años trabajando en una enfermedad poco conocida pero muy contagiosa provocada por el virus respiratorio sincicial. Tanto el VRS causante del resfriado como el coronavirus SARS-CoV-2, que causa la COVID-19, tienen genomas compuestos de ARN. Aunque ambos se sitúan en ramas distantes del árbol evolutivo, comparten un rasgo físico común que aportaría la primera clave para el viaje de McLellan y Graham hacia vencer la COVID-19.

Los intentos de diseñar una vacuna contra el VRS habían estado plagados de contratiempos desde 1966, cuando un ensayo clínico reforzó accidentalmente la enfermedad en los voluntarios e incluso provocó la muerte de dos bebés. Graham quería entender por qué esta candidata a medicamento había fracasado tan estrepitosamente.

Reinaba una frustración similar respecto a otro microbio estudiado en el Centro de Investigación de Vacunas: el VIH. McLellan había llegado al centro para formarse con Peter Kwong, un biólogo estructural que estaba experimentando con las estructuras de las proteínas virales con la esperanza de diseñar una vacuna que detuviera el sida. El VIH muta con rapidez, así que los investigadores probaron varios trucos de biología estructural para desarrollar candidatas a vacuna, pero al final no consiguieron crear ninguna que activara una respuesta inmunitaria.

«No sabías si era porque el virus era demasiado bueno o si las ideas eran malas», afirma McLellan.

En lo que ahora describen como un accidente afortunado, Graham y McLellan estaban trabajando cerca el uno del otro en la segunda planta del centro. El laboratorio de Kwong, en el cuarto piso, estaba demasiado abarrotado para McLellan, así que creó un espacio de trabajo cerca de Graham y se hicieron amigos. «No tardó mucho en acercarse a mí y decirme que le gustaría trabajar en algo diferente al VIH», recuerda Graham.

Los intentos infructuosos pasados de neutralizar el VRS con una vacuna se habían centrado en la proteína de fusión de clase 1 del virus, o proteína F. En estado silvestre, esta proteína cambia de forma, «como un Transformer de juguete», afirma Graham. Puede tener un aspecto antes de que el virus VRS infecte y entre en una célula y otro después de que el virus se multiplique y salga. Estas identidades a lo Jekyll y Hyde se denominan estados de «prefusión» y «postfusión», y todos los intentos de vacunas hasta este momento se han centrado en el segundo.

Para complicar la situación, la forma de prefusión es extremadamente inestable: puede cambiar de forma irreversible y espontánea a su otro estado en un instante. Graham y McLellan postularon la hipótesis de que podrían crear una vacuna mejor contra el VRS si pudieran bloquear el estado de prefusión. Pero nadie sabía cómo era una proteína en prefusión; solo sabían que era una embaucadora.

Así que McLellan recurrió a la cristalografía de rayos X —una técnica que emplea haces de rayos X para determinar la estructura de las proteínas— para capturar una imagen de la proteína en prefusión por primera vez. Algunos investigadores dirían más adelante que la proteína F en prefusión parecía una piruleta. McLellan pensó que se parecía a un balón de fútbol americano. «Eres una de las primeras personas del mundo que ve cómo es esta proteína», afirma. «Es bastante guay».

“El trabajo de Jason y Barney y otros revolucionó el campo.”

por RUTH KARRON, FACULTAD DE SALUD PÚBLICA JOHNS HOPKINS BLOOMBERG

Examinando la proteína a esta escala atómica, McLellan halló una forma de modificarla mediante bioingeniería para arrebatarle su poder de metamorfosear. En otras palabras, la estabilizó.

Cuando Graham probó esta nueva molécula en animales, actuó como antígeno y estimuló el sistema inmunitario para combatir enfermedades. Tenía 50 veces más potencia neutralizante contra el VRS que cualquier cosa que hubiera probado antes. Por otra parte, también demostraron que la versión en postfusión de la proteína adopta una identidad que puede eludir las defensas del sistema inmunitario.

Su logro fue finalista en el Breakthrough of the Year 2013 de la revista Science y su trabajo allanó el camino hacia las nuevas y prometedoras vacunas contra el VRS, señala Graham.

«El trabajo de Jason y Barney y otros revolucionó el campo», afirma Ruth Karron, profesora de salud internacional en la Facultad de Salud Pública Johns Hopkins Bloomberg y directora del Centro para la Investigación sobre Inmunización y la Johns Hopkins Vaccine Initiative.

El último y afortunado paso

Hace cinco años, un investigador posdoctoral del laboratorio de Graham regresó de un viaje a Arabia Saudí con una infección respiratoria. Todo el mundo supuso que tenía el síndrome respiratorio de Oriente Medio (MERS, por sus siglas en inglés), provocado por un coronavirus peligroso que había aparecido en el país dos años antes.

Había surgido en torno a la misma época en que McLellan abrió su propio laboratorio en el Dartmouth College, en Nuevo Hampshire. McLellan y Graham habían estado probando el truco de la prefusión contra el MERS, ya que los coronavirus poseen proteínas espiculares que también metamorfosean y las usan para entrar en nuestras células. Cuando el laboratorio de Graham analizó las secreciones nasales del investigador, encontraron un microbio relacionado y una oportunidad que facilitaría sus pasos finales hacia una vacuna anti-COVID-19.

El investigador posdoctoral tenía un coronavirus más antiguo: HKU1, un microbio que causa resfriados leves descubierto en 2005. La colaboración entre Graham y McLellan decidió concentrarse en el HKU1, ya que el MERS exigía más medidas de seguridad y su investigación de este último se había topado con un callejón sin salida.

Para conseguir una imagen en 3D del HKU1, McLellan necesitaría un método diferente para obtener imágenes a nivel atómico. La cristalografía de rayos X satura las proteínas en una solución salina hasta que forman cristales similares al caramelo duro. Pero debido a su naturaleza física, los coronavirus no cristalizan bien. La criomicroscopía electrónica es una técnica que permite a los científicos observar las proteínas congeladas en una fina capa de hielo, evitando la necesidad de cristalización.

Las proteínas son tan pequeñas que no se puede utilizar un microscopio óptico normal para fotografiarlas. Los científicos utilizaron un criomicroscopio electrónico para determinar la estructura espicular del SARS-CoV-2. La criomicroscopía electrónica es una técnica que permite a los investigadores observar las proteínas congeladas en una fina capa de hielo utilizando haces de electrones. Las proteínas yacen en varias orientaciones, dejando un conjunto de sombras. A continuación, se combinan todas estas imágenes de sombras en 2D para crear una forma en 3D.

Fotografía de Daniel Wrapp, Universidad de Texas en Austin

En 2015, el biólogo estructural Andrew Ward era uno de los principales expertos en criomicroscopía electrónica en los Estados Unidos, así que McLellan envió un email a su laboratorio en Scripps Research en San Diego para preguntarle si le interesaría estudiar los coronavirus. Casualmente, Ward tenía un investigador posdoctoral con ansias de examinar coronavirus. Acabaron sacando miles de imágenes de las proteínas del HKU1.

McLellan utilizó esta imagen en 3D del HKU1 para hacer conjeturas informadas sobre cómo estabilizar las proteínas espiculares de sus parientes virales, el MERS y el SARS. McLellan y Nianshuang Wang, su investigador posdoctoral, descubrieron que si añadían dos prolinas —aminoácidos rígidos— a la proteína espicular del MERS, podían impedir que metamorfoseara.

Llamaron a esta modificación mutación 2P y registraron la patente en 2017. En torno a la misma época, el laboratorio de Graham se asoció con la empresa biotecnológica Moderna para diseñar una vacuna de ARNm experimental contra el MERS. Los dos habían colaborado un año antes en un proyecto similar pero independiente para combatir el virus del Zika como parte de un nuevo movimiento para hacer preparativos más exhaustivos contra los brotes globales. El concepto giraba en torno al estudio detallado de un miembro prototípico de una familia viral —como el HKU1 o el MERS— para construir defensas contra todos los futuros alborotadores de la misma familia, como el SARS-CoV-2.

Finalmente, los experimentos en modelos animales demostraron que la vacuna contra el MERS era eficaz, señala Kizzmekia Corbett, investigadora posdoctoral del laboratorio de Graham, y crearon una «carpeta de datos» que los científicos sabían que podían aplicar al nuevo coronavirus.

El camino a la salvación

El 6 de enero del 2020, solo minutos antes de responder a aquella llamada en la tienda de esquí, McLellan envió un mensaje a Wang y Daniel Wrapp, un estudiante de posgrado, por WhatsApp.

«Barney va a intentar conseguir la secuencia del coronavirus de Wuhan, China», les escribió McLellan. «Quiere crear cuanto antes una estructura y una vacuna. ¿Os apuntáis?».

Los dos laboratorios colaboraron, determinaron la estructura del virus en casi dos semanas y emplearon la mutación 2P para estabilizar sus proteínas. El laboratorio de Graham se asoció con Moderna y Corbett diseñó y ejecutó evaluaciones clínicas para inmunizar a ratones con una vacuna de ARNm elaborada con las proteínas modificadas a partir de febrero. «Cuando obtuvo los primeros resultados en ratones, que tenían una producción de anticuerpos genial, fue my gratificante», cuenta Corbett. Para el 4 de marzo, la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos había aprobado la vacuna de Moderna para ensayos en humanos.

En torno a la misma época, Pfizer y BioNTech hablaron con Graham para utilizar la mutación 2P en su vacuna. Como su trabajo estaba patentado y ampliamente difundido, otros fabricantes de medicamentos —como Novavax y Johnson & Johnson— también basaron sus candidatas en el diseño. La vacuna de Pfizer y BioNTech se convertiría en la primera autorizada en los Estados Unidos tras demostrar una eficacia impresionante del 95 por ciento. La eficacia de la vacuna de Moderna era del 94 por ciento.

Se necesitarán más pruebas para juzgar cuánto contribuye la mutación 2P a las eficacias generales de las principales candidatas. Phil Dormitzer, director científico de Pfizer y vicepresidente de vacunas virales, dice que queda «absolutamente claro» que estabilizar las proteínas en prefusión condujo a los grandes avances con posibles vacunas contra el VRS. «Estoy muy contento de que escogiéramos esas mutaciones para seguir adelante», afirma, refiriéndose a la vacuna anti-COVID-19 de Pfizer y BioNTech.

Graham no sabe cómo responder cuando le preguntamos cómo se siente por que sus décadas de trabajo hayan contribuido al rápido desarrollo de unas vacunas que podrían salvar cientos de miles de vidas en medio de una pandemia global. «Yo no lo veo de ese modo», afirma. «No creo que pienses mucho en cómo te sientes hasta que alcanzas determinados hitos».

«En cierto modo, siento que toda mi carrera me ha estado preparando para un momento como este», afirma Graham.

Este artículo se publicó originalmente en inglés en nationalgeographic.com.

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