Moderna Therapeutics comienza los ensayos en fase 3 de su vacuna de ARNm

La candidata a vacuna anti-COVID de la empresa de biotecnología ha entrado en la última fase de los ensayos clínicos. Descubre por qué resulta prometedora y por qué algunos expertos se muestran escépticos.

Monday, June 1, 2020,
Por Nsikan Akpan
Superficie del virus SARS-CoV-2

La superficie del virus SARS-CoV-2 está cubierta de proteínas espiculares o proteínas S (en rojo). La vacuna de ARN mensajero (ARNm) de Moderna Therapeutics podría enseñar al cuerpo humano a reconocer esas proteínas y permitir que produzca un ejército de anticuerpos neutralizantes (en blanco) para detener el coronavirus antes de que pueda establecer una infección.

Fotografía de VISUAL SCIENCE (modelo en resolución atómica)

Una candidata prometedora a vacuna contra el coronavirus ha logrado un hito esta semana cuando Moderna Therapeutics comenzó la fase tres de los ensayos clínicos. Este avance señala que la empresa biotecnológica y los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos, que colaboran en el ensayo, están a un paso de poner la vacuna a disposición del público y de los mercados comerciales.

Tras casi siete meses de muertes y desplomes económicos globales debido a la pandemia de COVID-19, la gente aguarda con ansias un rayo de esperanza para recuperar sus rutinas habituales. Esto explica en parte el alborto reciente por el desarrollo de las vacunas, entre ellas una candidata de la Universidad de Oxford que también ha comenzado los ensayos de fase tres en Brasil.

La candidata a vacuna de Moderna pasó del laboratorio de la empresa en Cambridge, Massachusetts, a los ensayos en humanos en un tiempo récord de 63 días, lo que la convirtió en la favorita. El 18 de mayo, la empresa biotecnológica había anunciado hallazgos preliminares de que los sujetos sanos habían respondido a su vacuna de ARNm produciendo «anticuerpos neutralizantes». Los anticuerpos son los centinelas que fabrica el sistema inmunitario para prevenir la infección del coronavirus. Los expertos enseguida aclararon que los resultados solo se aplicaban a ocho de los 45 participantes del ensayo. La empresa tardó otros dos meses en publicar un estudio revisado por evaluadores externos con suficiente información para evaluar si los sujetos en fase uno tenían respuestas inmunitarias protectoras, whether phase one subjects had protective immune responses, algo que según la mayoría de los inmunólogos implica algo más que solo producir anticuerpos.

Los detalles que presentó Moderna sugieren que la empresa podría estar encaminada hacia la consecución de algo sin precedentes: patentar la primera vacuna de ARNm para uso en humanos.

El farmacéutico Michael Witte (izq.) administra a Rebecca Sirull una inyección en la primera fase de un ensayo clínico para una posible vacuna contra la COVID-19 el 16 de marzo de 2020. Sirull es la tercera paciente que recibió una inyección en el estudio, que se lleva a cabo en el Kaiser Permanente Washington Health Research Institute, en Seattle. Es uno de los tres centros que participan en el ensayo en fase 1.

Fotografía de Ted S. Warren, AP Photo

«Los resultados son emocionantes porque tienen datos de la fase uno que demuestran que la vacuna es segura, algo muy importante», dice Ali Salem, desarrollador de medicamentos y profesor de la Facultad de Farmacia de la Universidad de Iowa que no participó en el ensayo de Moderna.

En el ensayo en fase tres de Moderna participarán unos 30 000 voluntarios en 89 emplazamientos de 30 estados y el Distrito de Columbia. La meta es determinar si dos dosis de la vacuna de ARNm impiden que una persona contraiga la COVID-19, previenen la muerte de quienes la padecen o ambas cosas.

«Nuestros investigadores principales podrían decir que estos estudios son los más importantes que han hecho en su vida», afirma Jaime Farra, director de marketing en Alliance for Multispecialty Research, que dirige uno de los centros en Newton, Kansas.

Si el ensayo en fase tres fracasara, justificaría a quienes han cuestionado la decisión de acelerar la candidata de Moderna en el marco de la Operation Warp Speed. Este proyecto federal, dirigido por el Departamento de Salud y Servicios Humanos, también ha programado ensayos en fase tres con 30 000 participantes para la vacuna de Oxford y una candidata desarrollada por Johnson and Johnson. Con todo, los escépticos sostienen que agilizar la candidata de Moderna es una apuesta a la luz de la historia de altibajos de las vacunas de ARNm.

El origen de las vacunas de ARNm

Cuando un microbio infecta un cuerpo, nuestros sistemas inmunitarios se apresuran a reconocer y preparar una respuesta. Las vacunas tradicionales aprovechan esta respuesta inyectando virus enteros pero inactivos o sus proteínas enteras en nuestros cuerpos, lo que provoca una reacción inmunitaria. Lleva su tiempo desarrollar este tipo de vacunas, en parte porque los científicos deben cultivar y desactivar un microbio entero o sus proteínas de forma específica.

El ARN mensajero (ARNm) es el material genético compuesto de ácido ribonucleico —lo mismo que forma nuestro ADN— que recorre nuestras células y da instrucciones finales sobre qué proteínas debe construir para formar la arquitectura celular del cuerpo. A principios de los años noventa, los científicos se preguntaron qué pasaría si fabricaran fragmentos del ADN viral y el ARNm y después los inyectaban en células humanas o animales de laboratorio. Esperaban que las células absorbieran los retales genéticos, elaboraran proteínas virales y desencadenaran una respuesta inmunitaria.

En teoría, este método permitiría a fabricar vacunas más rápidamente; en lugar de semanas, una candidata podría estar lista para un ensayo en cuestión de horas o días. Estas candidatas a vacunas también serían más flexibles y duraderas contra los gérmenes que tienden a evolucionar mediante mutaciones, como los coronavirus, la gripe y el VIH. Margaret Liu, presidenta de la junta de la Sociedad Internacional de Vacunas, señala que esto supondría un gran avance hacia una vacuna universal que fuera eficaz contra varias cepas de un virus.

Hace 30 años, Liu figuró entre la primera ola de investigadores de laboratorio que intentaron utilizar vacunas de ADN y ARNm; sus resultados preliminares con una vacuna de ADN universal contra la gripe fueron los primeros que mostraron protección y resultaron prometedores, al menos en ratones. En general, los primeros días de las vacunas de ADN y ARNm mostraron un éxito reiterado en modelos animales —algo denominado fase «preclínica» en el desarrollo de medicamentos—, pero no pudieron generar respuestas inmunitarias potentes en humanos.

«Se pensaba que quizá fuera porque los humanos somos más grandes», cuenta Liu. Sin embargo, esa hipótesis perdió apoyo cuando se desarrollaron con éxito vacunas de ADN para caballos, peces y cóndores californianos.

Por su parte, las vacunas de ARNm han tenido dificultades por su escasa estabilidad. Una vez dentro del cuerpo, el ARNm de una vacuna se degrada más rápido que el ADN, lo que también limita la potencia inmunitaria. Asimismo, el ARNm puede exacerbar las células inmunitarias y provocar reacciones adversas. Durante años, estos problemas marginaron las vacunas de ARNm y relegaron las vacunas de ADN a la medicina veterinaria.

Los giros del progreso

Todo cambió en 2005, cuando un equipo de científicos de la Universidad de Pensilvania introdujo ligeras modificaciones químicas en las vacunas de ARNm. Estos cambios añadían durabilidad y hacían que las vacunas fueran más seguras al provocar menos respuestas inmunitarias adversas.

«Mucha gente empezó a considerar el ARNm una estrategia terapéutica para varias enfermedades», explica Salem. Una de estas ramificaciones se convertiría en «ModeRNA Therapeutics», ahora conocida como Moderna, una empresa creada en 2010 cuando el investigador de Harvard Derrick Rossi empleó ARNm modificado para reprogramar células madre con la intención de tratar enfermedades cardiovasculares.

Con los años, la compañía también acabó dependiendo de una herramienta popular para la administración de fármacos: las nanopartículas lipídicas. Al envasar material genético en el interior de una cápsula resbaladiza fabricada con lípidos, estas partículas podían introducir con más facilidad el ARNm en las células, donde puede empezar a trabajar. Con una tecnología ARNm más segura y una mejor administración del fármaco, la empresa fue capaz de expandir su cartera y buscar remedios para el cáncer y un amplio abanico de enfermedades infecciosas, como la gripe. Pero el punto de inflexión llegó con el virus de Zika transmitido por los mosquitos.

Decenas de protuberancias forman una corona (en rojo) y sobresalen de la superficie del coronavirus y permiten la infección de una célula humana.

Fotografía de VISUAL SCIENCE (modelo en resolución atómica)

Cuando una vacuna convence al cuerpo para que fabrique anticuerpos neutralizantes (en blanco), estos centinelas rechazan el virus fijándose a sus proteínas S. Para elaborar una vacuna hay que comprender la estructura genética y molecular del virus. Puedes ver un vídeo de los componentes del virus aquí.

Fotografía de VISUAL SCIENCE (modelo en resolución atómica)

Cuando el zika apareció en 2015, los laboratorios se apresuraron a descubrir una vacuna apta. Justin Richner, que ahora es profesor adjunto en la Universidad de Illinois en Chicago, participó en una iniciativa de varias universidades para investigar candidatas a vacunas de ARNm fabricadas por Moderna Therapeutics. Richner afirma que el equipo perfeccionó los códigos de ARNm, lo que llevó una de las vacunas contra el zika de Moderna a ensayos en humanos en 2016, donde se estancó.

La seguridad ante todo

Moderna Therapeutics no respondió a las varias peticiones de entrevista de National Geographic. Pero de las actualizaciones corporativas de la compañía, que no son revisadas por evaluadores externos, pueden sacarse pistas sobre el progreso de la vacuna contra la COVID-19. Por ejemplo, el comunicado de Moderna del 18 de mayo no ofrecía cifras concretas sobre cuántos anticuerpos había en humanos ni en ratones tras la inmunización. Sin embargo, sí reveló que la primera fase del ensayo ha logrado su meta principal: determinar la dosis más segura del medicamento.

«Cuando haces un ensayo clínico en humanos por primera vez, la información más importante que hay que extraer es si la vacuna es segura», afirma Maria Elena Bottazzi, decana adjunta de la Facultad Nacional de Medicina Tropical del Baylor College of Medicine que no participó en el ensayo de Moderna.

Una célula humana (en marrón verdoso) infectada de partículas del virus SARS-CoV-2 (rosa) aislado de un paciente humano. Esta imagen se capturó y se le aumentó el color en la Integrated Research Facility de los NIAID en Fort Detrick, Maryland. Una vacuna impediría que el virus se multiplicara y se apoderara de las células del huésped.

Fotografía de Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, NIH (micrografía de un microscopio electrónico de barrido en color)

Añade que un mejor indicador de éxito para Moderna sería algo que no han abordado los comunicados de la empresa y que han mencionado brevemente en su estudio revisado por evaluadores externos: los linfocitos T. Los anticuerpos son solo una rama de la respuesta inmunitaria. Los linfocitos T son la otra. Ambos pueden crear una protección duradera por sí solos, pero los linfocitos T contribuyen a la aparición de los anticuerpos. Esto importa porque las vacunas de ADN y ARNm van mejor encaminadas hacia la activación de los linfocitos T, señala Bottazzi, pero evaluar dicha respuesta es complejo y normalmente se reserva para fases posteriores de los ensayos en humanos.

Con todo, Moderna aún tiene un largo camino por delante. Se calcula que supervisarán a los sujetos de la fase 2 durante al menos 15 meses y la tercera fase no finalizará hasta octubre de 2022, aunque si los resultados son prometedores, podría agilizarse su aprobación debido a la pandemia.

Independientemente de si Moderna lo consigue, el mundo necesitará varias versiones para superar la pandemia. En todo el mundo se están llevando a cabo más de cien ensayos con candidatas a vacunas contra la COVID-19 y, por ahora, varias empresas han informado de resultados prometedores revisados por evaluadores externos. En última instancia, Bottazzi cree que apostar por más de una es ventajoso, ya que si una candidata a vacuna fracasa, quedarán las otras en las que depositar nuestra esperanza.

Este artículo se publicó originalmente en inglés en nationalgeographic.com.
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