¿Cuáles son las alternativas a las vacunas para las personas inmunodeprimidas?

Los fabricantes de medicamentos están recurriendo cada vez más a los anticuerpos monoclonales para proteger a los millones de personas que no pueden ponerse vacunas. Pero todavía hay dudas sobre su coste y viabilidad a largo plazo.

Por David Cox
Publicado 5 feb. 2021 11:12 CET, Actualizado 22 abr. 2021 21:40 CEST
Anticuerpos en forma de Y responden a una infección del SARS-CoV-2

Los anticuerpos en forma de Y responden a una infección del SARS-CoV-2 en una ilustración de la respuesta inmunitaria humana. Los anticuerpos se unen a las proteínas virales, como las «espículas» características de los coronavirus, marcándolas para que otras células inmunitarias las destruyan.

Fotografía de KTSDESIGN, SCIENCE SOURCE

A medida que se despliegan las vacunas anti-COVID-19, una población corre el riesgo de quedarse atrás: los millones de personas de todo el mundo que no tienen sistemas inmunitarios plenamente funcionales.

Aunque se desconoce la cantidad exacta de personas inmunodeprimidas a nivel mundial, las estimaciones sugieren que aproximadamente 10 millones viven en Estados Unidos, o en torno al tres por ciento de la población nacional. Esa cifra abarca un amplio conjunto de vulnerabilidades, como las inmunodeficiencias genéticas raras, las enfermedades crónicas que afectan al sistema inmunitario como la artritis reumatoide y los pacientes de cáncer o que han recibido un trasplante y deben tomar medicamentos inmunosupresores.

Para ellos, las vacunas no serán eficaces porque son incapaces de fabricar sus propios anticuerpos para neutralizar el virus SARS-CoV-2. Por eso empresas farmacéuticas de todo el mundo están intentando desarrollar tratamientos alternativos que eludan el sistema inmunitario.

La opción más habitual son los tratamientos con anticuerpos monoclonales. Estos anticuerpos generados de forma artificial imitan la respuesta inmunitaria natural del cuerpo uniéndose a los lugares clave de la glicoproteína espicular del virus e impidiendo que entre en las células y se reproduzca. Actualmente, empresas como AstraZeneca, Regeneron y Eli Lilly están probando si los anticuerpos monoclonales pueden proteger a personas inmunodeprimidas del SARS-CoV-2.

«A menudo se ve que los pacientes que han recibido trasplantes de médula ósea acaban contrayendo gripe u otras infecciones terribles de las que no pueden recuperarse sin ayuda», afirma Nicky Longley, asesora de enfermedades infecciosas en los University College London Hospitals. «Estas poblaciones inmunodeprimidas fueron las más afectadas durante la primera ola de la COVID-19».

Asimismo, impedir que las personas inmunodeprimidas se infecten será un elemento fundamental para mantener a raya la enfermedad a largo plazo, indica Andrew Ustianowski, especialista en enfermedades infecciosas del Instituto Nacional para la Investigación Sanitaria del Reino Unido.

«Si queremos controlar este virus y volver a la normalidad, es importante que seamos capaces de proteger a todo el mundo para que no haya transmisión en subgrupos de la población», afirma.

Con todo, aunque muchos científicos están entusiasmados por el potencial de los anticuerpos monoclonales para abordar las brechas de los programas de vacunación mundiales, aún hay dudas. Los próximos meses nos dirán si estos tratamientos son lo bastante rentables para utilizarse a gran escala, si pueden proporcionar una protección adecuada durante meses y si el uso de anticuerpos monoclonales podría causar más mal que bien involuntariamente.

Un posible «punto de inflexión»

En el pasado, el único medio para proteger a las personas inmunodeprimidas durante los brotes virales era un producto denominado inmunoglobulina intravenosa (o IGIV). Los concentrados de IGIV, extraídos del plasma sanguíneo de donantes sanos, son una forma de suministrar a los pacientes anticuerpos naturales contra una amplia gama de infecciones a las que suele exponerse la mayoría de las personas.

Pero las existencias son limitadas y la IGIV es cara, ya que el coste por un solo paciente puede alcanzar hasta 30 000 dólares al año. Además, solo proporciona protección durante tres semanas, ya que las concentraciones de anticuerpos del producto disminuyen poco a poco y no está garantizado que funcione contra un virus específico.

«Si pudiéramos administrarles una forma más selectiva de inmunización pasiva que se fabrique sintéticamente, sería un punto de inflexión importante», explica Longley.

Sin embargo, crear anticuerpos monoclonales también es un proceso laborioso. En primer lugar, hay que extraer un amplio conjunto de anticuerpos de la sangre de pacientes en recuperación, probarlos en animales para identificar cuáles son mejores para neutralizar el virus, clonar los elegidos en el laboratorio y después cultivarlos en cantidades suficientes en biorreactores de acero gigantes.

Debido al tiempo que se tarda en crear el producto final, durante mucho tiempo se consideró que los anticuerpos monoclonales eran poco prácticos contra los virus. En la última década, los han empezado a utilizar más como tratamientos contra el cáncer y enfermedades autoinmunitarias.

«Los virus mutan rápidamente, así que los científicos pueden encontrar el lugar perfecto, empezar a producir el anticuerpo monoclonal perfecto y después el virus muta de repente y el anticuerpo no se fija tan bien, o peor, no se fija en absoluto», afirma Rodney Rohde, profesor de ciencia clínica de laboratorio en la Universidad del Estado de Texas.

“Si queremos controlar este virus y volver a la normalidad, es importante que seamos capaces de proteger a todo el mundo para que no haya transmisión en subgrupos de la población.”

por ANDREW USTIANOWSKI, INSTITUTO NACIONAL PARA LA INVESTIGACIÓN SANITARIA DEL REINO UNIDO

Pero varios programas de investigación han impulsado varios avances tecnológicos en los últimos años. Los anticuerpos pueden aislarse de pacientes convalecientes en menos de un mes y los virólogos han mejorado mucho a la hora de identificar lugares del genoma viral menos propensos a mutar. Hace cinco años, el plazo más rápido para crear anticuerpos monoclonales era de 18 meses. En la actualidad, es de unos 10 meses.

Algo aún más crucial es que se ha modificado la estructura subyacente de los anticuerpos monoclonales, lo que dificulta que el cuerpo los retire del torrente sanguíneo, por lo que podrían durar meses en lugar de semanas.

Estos avances habían suscitado un interés renovado por los anticuerpos monoclonales como combatientes de virus incluso antes de la pandemia de COVID-19. Un estudio publicado en diciembre del 2019 determinó que dichos tratamientos redujeron la mortalidad en un 15 por ciento durante un brote de ébola en la República Democrática del Congo. Y en otoño, el Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas de Estados Unidos (NIAD, por sus siglas en inglés) financió un programa de investigación para evaluar la viabilidad de identificar anticuerpos monoclonales contra la gripe estacional.

Ahora, Ustianowski lidera un ensayo clínico mundial llamado PROVENT, en colaboración con AstraZeneca, que trata de hallar anticuerpos monoclonales que combatan el SARS-CoV-2. En el ensayo PROVENT, 5000 personas de todo el mundo con diversas inmunodeficiencias recibirán una dosis de un cóctel con anticuerpos monoclonales o un placebo. Las vigilarán durante un año para comprobar si el tratamiento impide que contraigan la COVID-19 y cuánto dura la protección.

Si el ensayo PROVENT logra su objetivo, Longley sugiere que el tratamiento podría emplearse en personas que producen pocos anticuerpos naturales en respuesta a la vacuna, como las personas mayores cuyos sistemas inmunitarios no son tan activos. Esto significaría que, aunque hayan recibido la vacuna, no están protegidas. «Las vacunas tardan un tiempo en construir la inmunidad en el cuerpo humano, pero inyectar anticuerpos monoclonales debería funcionar de inmediato, así que podría ser una medida preventiva», afirma.

Tanto Eli Lilly como Regeneron están evaluando si estos anticuerpos pueden proteger a las personas que viven en residencias de ancianos en zonas donde el despliegue de las vacunas avanza con retraso. La semana pasada, Eli Lilly publicó datos de un ensayo en fase III que demostraban que su tratamiento con anticuerpos monoclonales, bamlanivimab, reducía un 80 por ciento el riesgo de contraer la COVID-19 en residencias de ancianos.

A largo plazo, como se prevé que la COVID-19 se convierta en una enfermedad endémica, Ustianowski cree que los anticuerpos monoclonales podrían utilizarse como refuerzos periódicos cada seis meses o un año para proteger a personas inmunodeprimidas vulnerables, incluso después de conseguir la inmunidad de grupo en la población general.

«El coronavirus no va a desaparecer de la Tierra en los próximos años», afirma. «Creo que las personas que corren un riesgo constante podrían recibir estas inyecciones periódicas».

El temor de una brecha de acceso

Uno de los mayores obstáculos de los anticuerpos monoclonales siempre han sido los costes. Aunque siete de los 10 medicamentos más vendidos en el 2019 fueron anticuerpos monoclonales contra el cáncer y enfermedades autoinmunitarias, un estudio reveló que el precio anual medio por paciente era de 96 731 dólares. Por consiguiente, el acceso ha estado limitado a los habitantes de los países más ricos. Actualmente, el 80 por ciento de las ventas mundiales de anticuerpos terapéuticos autorizados se localizan en Estados Unidos, Europa y Canadá.

Las empresas farmacéuticas que fabrican anticuerpos monoclonales contra la COVID-19 insisten en que el precio por dosis no ascenderá a decenas de miles de dólares.

«Estos medicamentos nunca tendrán un precio que alcance los cientos de miles de dólares», afirma Alexandra Bowie, portavoz de Regeneron. «Teniendo en cuenta lo que hemos hecho hasta ahora, el precio por dosis para los contratos firmados con el gobierno de Estados Unidos ronda los 2000 dólares».

Sin embargo, 2000 dólares es un precio mucho mayor que el de las vacunas y podría ser inasequible en algunas partes del mundo. A modo de comparación, la vacuna de Pfizer-BioNTech cuesta 20 dólares la dosis y la de AstraZeneca solo cuatro dólares la dosis. Con todo, Ustianowski sostiene que es mejor disponer de medicamentos para la fracción más pequeña de la población que realmente los necesita.

«Esto no es para todo el mundo; es solo para quienes no pueden recibir las vacunas más baratas y rentables», afirma Ustianowski. «Si hablamos de un subconjunto de personas, entonces es más fácil integrar ese coste».

Ya se están tomando medidas para abordar la posible brecha de acceso. Bowie dice que el gobierno estadounidense se ha comprometido a que las 1,5 millones de dosis que ha pedido a Regeneron sean gratuitas para los pacientes, tengan o no seguro médico. Actualmente, esta remesa está utilizándose como tratamiento para pacientes no hospitalizados con casos leves o moderados de COVID-19, aunque los suministros futuros podrían emplearse como inmunizaciones pasivas en espera de su aprobación regulatoria. Asimismo, dice que se pondrá en marcha una estrategia de donación específica para países de ingresos bajos y medios, en colaboración con su socio de fabricación, Roche.

Jens Lundgren, médico de enfermedades infecciosas de la Universidad de Copenhague, también prevé que las farmacéuticas lleguen a acuerdos con fabricantes de medicamentos genéricos en países de bajos ingresos.

«El precio de producción real una vez se hayan desarrollado los clones de los anticuerpos es mínimo», dice. «Por eso hay fabricantes genéricos en Asia que están produciendo anticuerpos monoclonales para algunas enfermedades autoinmunitarias y vendiéndolos a un precio muy bajo por dosis».

La seguridad ante todo

Pero el coste es solo una de las inquietudes respecto a los anticuerpos monoclonales. Hay cuestiones de seguridad a tener en cuenta que se vigilarán tanto en PROVENT como en otros ensayos clínicos.

Uno de ellos es un fenómeno preocupante llamado potenciación dependiente de anticuerpos, observado por los científicos que intentaban crear vacunas contra el dengue. Normalmente, los receptores de la región de la cola de los anticuerpos se unen a las células inmunitarias, lo que permite que los anticuerpos activen el sistema inmunitario. Con todo, en algunos casos parece que estos receptores también se fijan por accidente a los virus, lo que permite que los patógenos accedan a las células en lugar de detenerlos. Los fabricantes de anticuerpos monoclonales están tomando medidas para minimizar esa posibilidad, como manipular los receptores con mutaciones que limitan el riesgo de unión al virus.

Otro problema importante es si los anticuerpos monoclonales podrían quedar obsoletos a medida que surgen nuevas variantes del SARS-CoV-2, algo que ya supone un reto. Estudios recientes en Estados Unidos, Sudáfrica y China sugieren que los productos de Eli Lilly y GSK, que constan de un solo anticuerpo monoclonal, podrían no ser eficaces contra una o más de las tres variantes principales del SARS-CoV-2. Estos artículos se publicaron en el servidor de preimpresión bioRxiv y todavía no han sido sometidos a revisión científica externa.

El producto de Regeneron es un cóctel de dos anticuerpos monoclonales y los datos sugieren que es eficaz contra las nuevas variantes. Eli Lilly y GSK están probando si combinar sus productos en un cóctel de anticuerpos podría mejorar la eficacia. Todavía no hay datos sobre si el producto de anticuerpos monoclonales de AstraZeneca funciona contra las nuevas variantes.

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Otra teoría sugiere que utilizar estos productos como tratamientos de emergencia para pacientes hospitalizados podría fomentar la evolución viral. Un reciente estudio de laboratorio desveló que el virus es capaz de mutar deliberadamente para evadir múltiples anticuerpos presentes en el plasma de convalecientes. Si los anticuerpos monoclonales derivados de este plasma no inactivan el virus de inmediato, podrían hacer que mute más y cree nuevas variantes.

Por otra parte, muchos científicos involucrados en la investigación de anticuerpos monoclonales creen que el incremento de su uso como inmunizaciones pasivas en poblaciones vulnerables podría ayudar a detener la aparición de nuevas variantes.

«Durante la mayor parte del 2020, la mayor parte de la población no se había expuesto previamente a este virus y, por consiguiente, el virus circulaba con libertad entre personas vulnerables, entre ellas las inmunodeprimidas», afirma Ali Ellebedy, profesora adjunta de patología e inmunología en la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington. En los inmunodeprimidos, el virus puede seguir multiplicándose —y, por consiguiente, mutar— en la misma persona durante semanas, proporcionando lo que Ellebedy llama la «plataforma perfecta» para el surgimiento de nuevas variantes. En teoría, proteger a más personas vulnerables puede limitar las probabilidades de que el virus genere nuevas variantes.

Para los científicos que dirigen el ensayo PROVENT, mucho dependerá de cómo se desarrollen los próximos meses y de si puede demostrarse que los anticuerpos monoclonales proporcionan una protección duradera en poblaciones vulnerables. De ser así, creen que esto abrirá la puerta a que los anticuerpos monoclonales protejan a más pacientes inmunodeprimidos como parte de la atención médica habitual.

«De ser eficaces, estas inmunizaciones podrían emplearse en algunos pacientes de cáncer, por ejemplo los que reciben tratamientos contra leucemias agudas», afirma Longley. «No pueden recibir vacunas y uno teme que se expongan durante un brote de gripe o de sarampión. Esto podría protegerlos hasta que reciban su tratamiento curativo».

Este artículo se publicó originalmente en inglés en nationalgeographic.com.
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