Detener el "saqueo celular" de un tumor podría ayudar al tratamiento de los cánceres cerebrales

Las mitocondrias son las centrales energéticas de la célula. Nuevas investigaciones demuestran que las células cancerosas pueden robar estos generadores de energía de las células sanas para acelerar su crecimiento.

Por Sanjay Mishra
Publicado 26 jun 2023, 13:45 CEST
Escáner 3D de un glioblastoma

Un escáner 3D con tensor de difusión de las vías nerviosas (en color) alrededor de un glioblastoma (arriba a la derecha) en el cerebro. El cerebro se ve de lado, con la parte frontal a la izquierda. El glioblastoma es el tumor cerebral primario maligno más frecuente. Los síntomas dependen de la región del cerebro afectada e incluyen convulsiones, dolores de cabeza, debilidad en un lado del cuerpo y cambios de memoria y personalidad debidos al crecimiento del cáncer.

Fotografía de Image by SHERBROOKE CONNECTIVITY IMAGING LAB, SCIENCE PHOTO LIBRARY

Para crecer y propagarse con rapidez, algunas células cancerosas roban pequeños generadores de energía a las células sanas.

El glioblastoma es un tumor cerebral de crecimiento rápido y agresivo que suele matar a los pacientes al año del diagnóstico. El cáncer se origina en las células llamadas astrocitos, un tipo de célula glial o "pegamento" que mantiene las neuronas en su sitio y las ayuda a funcionar correctamente. Un estudio reciente ha revelado que las células del glioblastoma alimentan su rápido crecimiento obteniendo mitocondrias sanas (las centrales energéticas de la célula) de los astrocitos vecinos. Bloquear este robo de mitocondrias podría conducir a nuevas formas de tratar los cánceres cerebrales agresivos.

Que las mitocondrias pasen de las células sanas a las cancerosas es "una idea un poco descabellada", afirma Justin Lathia, biólogo oncólogo del Instituto de Investigación Lerner de la Clínica Cleveland (Estados Unidos) que dirigió el estudio publicado en Nature Cancer.

Aunque anteriormente se había demostrado que las mitocondrias se desplazan entre las células enfermas y las sanas, no estaba claro cómo esto ayudaba al cáncer a propagarse.

"Este es otro gran ejemplo de cómo los cánceres se aprovechan de algo que existe en el organismo para intentar propagarse y crecer", afirma Eng Lo, neurocientífico del Hospital General de Massachusetts, en Estados Unidos, que no participó en el estudio. "Los cánceres pueden ser tan insidiosos que realmente pueden secuestrar muchos procesos para permitir su propia supervivencia y propagación".

Lo y Kazuhide Hayakawa, neurocientífico del Hospital General de Massachusetts (Estados Unidos), habían descubierto anteriormente que las mitocondrias se transfieren de los astrocitos a las neuronas dañadas tras un ictus.

"Este [nuevo] estudio es apasionante, porque demuestra cómo los cánceres secuestran un [importante] mecanismo de reparación del sistema nervioso central y lo utilizan para potenciar el crecimiento tumoral", afirma Hayakawa.

Micrografía electrónica de barrido coloreada de una mitocondria en una célula nerviosa. Las mitocondrias son un tipo de orgánulo que se encuentra en el citoplasma de las células eucariotas. En el interior de las mitocondrias, las moléculas de oxígeno reaccionan con los productos metabólicos de la glucosa para fabricar ATP, una molécula que impulsa todos los procesos en el interior de cada célula.

Fotografía de Micrograph by DR DAVID FURNESS, KEELE UNIVERSITY, SCIENCE PHOTO LIBRARY

Mitocondrias: centrales eléctricas y de señalización

Las mitocondrias son la principal fuente de trifosfato de adenosina (ATP), una molécula que impulsa todos los procesos en el interior de cada célula. En el interior de las mitocondrias, las moléculas de oxígeno reaccionan con los productos metabólicos de la glucosa para hacer girar un motor proteico y fabricar ATP. "Necesitamos las mitocondrias para sobrevivir, porque sin energía no podemos hacer nada", afirma Minna Roh-Johnson, bioquímica de la Universidad de Utah en Estados Unidos.

"Pero las mitocondrias no son sólo una fuente de producción de ATP. También son el punto de convergencia de muchas vías celulares para generar muchos componentes importantes de la célula", afirma Jiří Neužil, biólogo celular del Instituto de Biotecnología de la Academia Checa de Ciencias de Praga.

Las mitocondrias son los sensores clave del entorno local. "Detectan si hay suficiente energía (fuente de alimento) para que la célula crezca; si hay peligro asociado al entorno local; si es necesario proporcionar energía para la motilidad; o si es necesario suicidarse", afirma Danny Welch, biólogo oncológico del Centro Médico de la Universidad de Kansas (Estados Unidos). Debido a su papel fundamental, la transferencia de mitocondrias se considera uno de los rasgos distintivos del cáncer.

Los científicos descubrieron por primera vez en 2006 que las mitocondrias se transfieren entre células cultivadas juntas en una placa en el laboratorio. En 2014, los científicos descubrieron que las neuronas de la retina desprendían mitocondrias, pero se pensó que las neuronas solo transferían mitocondrias viejas y dañadas a los astrocitos adyacentes para su "reciclaje." Luego, en 2016, Hayakawa y Lo descubrieron que las mitocondrias también podían intercambiarse en sentido contrario: de astrocitos sanos a neuronas dañadas. Tal vez esta donación mitocondrial sea una señal celular de "socorro" que permite a los astrocitos defender a las neuronas vulnerables tras un ictus, afirma Hayakawa.

La investigación de Roh-Johnson publicada a principios de este año también muestra que la transferencia de mitocondrias disfuncionales a células de cáncer de mama estimula vías de señalización para promover la metástasis. Sin embargo, no se había averiguado el mecanismo de esta transferencia.

El estudio de Lathia, dice Roh-Johnson, demuestra que la transferencia de mitocondrias de la célula sana a la cancerosa puede reprogramar a las receptoras para que se adapten mejor al nuevo entorno en el cerebro.

Izquierda: Arriba:

Transferencia de mitocondrias entre la EMT (mitoDsRed+) y células GBM humanas (GFP+) in vivo. Se inyectó lentivirus mitoDsRed en el cerebro de ratas desnudas. Siete días después, se inyectaron en la misma zona GSCs humanas P3 GFP+. 

Derecha: Abajo:

Las imágenes de microscopía confocal de los tumores xenoinjertados P3 GFP+ son representativas de al menos seis imágenes ×100 de tres animales biológicamente independientes. Los detalles del área a lo largo de la superficie del tumor se muestran en (i), con colocalización de la señal GFP+ y mitoDsRed+ en (iii).

fotografías de Micrograph by Cleveland Clinic, Nature Cancer

¿Cómo seguir el movimiento de las mitocondrias?

En 2015, los científicos descubrieron que en los tumores cerebrales, como los glioblastomas, se forman redes de tubos microscópicos entre las células cancerosas. Estos microtubos conectan las células cancerosas y proporcionan rutas para que el cáncer invada las células sanas y prolifere a grandes distancias.

"Vimos que había muchas mitocondrias en estos microtubos, así que tuvimos la idea de investigar realmente la transferencia mitocondrial a través de los microtubos", dice Hrvoje Miletic, neuropatólogo de la Universidad de Bergen (Noruega), que colaboró con Lathia en el nuevo estudio.

El estudio de Hayakawa y Lo de 2016 sentó las bases para que Lathia explorara si los astrocitos cancerosos podrían instigar la transferencia de mitocondrias de células sanas, al igual que las neuronas dañadas por ictus las adquirieron de células sanas.

"En el ictus, las neuronas mueren y los astrocitos donan mitocondrias para intentar resucitarlas", explica Lathia. "Al principio nos sorprendió que pudiera producirse la transferencia".

Aunque era físicamente posible que la transferencia mitocondrial también se produjera en un tumor cerebral, no era obvio cuáles serían las implicaciones, así que Lathia y Miletic se asociaron para investigar. "Nuestros dos laboratorios independientes estaban mostrando resultados similares", dice Miletic. "Así que pensamos en unirnos y plasmar nuestros datos en un solo artículo".

Para rastrear las mitocondrias que se transferían a través de las células, el equipo de Lathia y Miletic incrustó las mitocondrias sanas (etiquetadas con una proteína que brilla en rojo con luz fluorescente) en ratones. A continuación, inyectaron a esos mismos ratones células tumorales cerebrales diseñadas para brillar en verde. "Eso nos dio la mejor oportunidad de demostrar realmente que se estaba produciendo la transferencia", dice Lathia.

Los científicos observaron cómo las células tumorales verdes inyectadas robaban las mitocondrias rojas sanas de su entorno. Esto proporcionó la prueba más contundente hasta la fecha de que las mitocondrias transferidas procedían de células sanas.

(Relacionado: ¿Cuándo tendremos vacunas contra el cáncer?)

¿Qué desencadena la transferencia?

Hay muchas formas posibles de que las mitocondrias pasen de una célula a otra. Para averiguarlo, el equipo de Lathia y Miletic cultivó células humanas de glioblastoma (etiquetadas con proteínas fluorescentes verdes) en placas de Petri con células sanas que contenían mitocondrias etiquetadas con etiquetas fluorescentes rojas. Al microscopio, observaron cómo las mitocondrias pasaban directamente de las células sanas a las células cancerosas del cerebro a través de microtubos en contacto directo.

Los científicos descubrieron que entre el 10 y el 20 por ciento de las células tumorales humanas en la placa de cultivo recibían mitocondrias de los astrocitos humanos. Al robar mitocondrias sanas de los astrocitos, las células tumorales podían consumir más oxígeno y crecer más deprisa. El estudio demuestra que las células de glioblastoma implantadas en ratones que portaban muchas mitocondrias robadas a los astrocitos proliferaban de forma más agresiva que las que sólo llevaban sus propias mitocondrias. Las células cancerosas con mitocondrias robadas también eran mejores a la hora de formar tumores.

Al principio, no podían creer que fuera cierto, dice Miletic. "Mi estudiante de doctorado no podía creer los primeros resultados, así que tuvo que repetir el mismo experimento varias veces".

Los científicos demostraron que, para que se produjera la transferencia mitocondrial, las células tenían que tocarse y se necesitaba una proteína llamada GAP43 para formar los microtubos entre los astrocitos y las células del glioblastoma. "Las células tumorales tienen que estar conectadas a los astrocitos a través de estos microtubos", afirma Miletic.

Aunque el nuevo estudio establece firmemente que esta proteína GAP43 media en la formación de microtubos a través de los cuales migran las mitocondrias desde los astrocitos sanos, aún no se sabe por qué se desencadena esa transferencia en primer lugar. "[Tampoco está claro] cuántas mitocondrias tienen que entrar en la célula tumoral para marcar la diferencia", afirma Welch.

Sin embargo, los científicos ya pueden buscar fármacos candidatos que bloqueen la transferencia de mitocondrias de las células sanas a las tumorales. "Pero en el caso de los tumores cerebrales va a ser especialmente difícil, porque hay que hacer llegar el fármaco al cerebro, en concentraciones eficaces, sin que afecte a la actividad neuronal normal", dice Lathia. "Eso va a ser todo un reto".

Este artículo se publicó originalmente en inglés en nationalgeographic.com.

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