Por qué los anticuerpos podrían no ser la única clave para vencer el coronavirus

Con la llegada de las vacaciones de invierno a Estocolmo a finales de febrero, Soo Aleman observó cómo sus conciudadanos suecos abandonaban la capital para ir a esquiar a otros países de Europa. Los colegas de Aleman del Hospital Universitario Karolinska, donde trabaja como investigadora y médica, volvieron relajados y revitalizados, contando historias sobre sus vacaciones surcando las laderas nevadas. Pero algunos residentes también trajeron consigo un souvenir desafortunado: el coronavirus SARS-CoV-2.

Como el resto del mundo, Suecia pronto acabaría sufriendo un brote. Aleman pasó de trabajar con los virus de la hepatitis B y C a estudiar la COVID-19 y empezó a examinar a los pacientes en busca de señales de la respuesta inmunitaria del cuerpo. Y ahí fue donde la cosa se puso rara.

El cuerpo debería producir tanto anticuerpos protectores, que impiden que el virus lo invada, como linfocitos T citotóxicos, que ordenan la autodestrucción de las células humanas infectadas por el virus para que este no se propague. Normalmente, estas respuestas inmunitarias aparecen a la par. En cambio, en un subconjunto de casos positivos de COVID-19, Aleman encontró linfocitos T, pero no anticuerpos.

Otros científicos del mundo han descubierto algo similar. Gran parte de este trabajo es preliminar y se desconoce qué significa a la hora de evaluar la eficacia de una vacuna o qué nivel de protección otorgará a las personas frente las formas graves de la enfermedad. Con todo, hay un aspecto que queda cada vez más claro: los anticuerpos podrían no contar toda la historia en lo que respecta a la inmunidad a la COVID-19. “No deberíamos ver ciegamente los test de anticuerpos”, afirma Aleman.

“No conozco ningún otro virus como este”, añade Rory de Vries, virólogo del Centro Médico Erasmus en los Países Bajos. “Vivimos una época especial con un virus especial”.

Las células inmunitarias: de la B a la T

Aunque los gurús del bienestar nos exhorten a tratar nuestros cuerpos como templos, en lo que respecta a combatir patógenos el cuerpo se parece más a un castillo asediado. Como cualquier fortaleza, el cuerpo cuenta con varias líneas de defensa para protegerse de microbios infecciosos.

El sistema inmunitario innato es la primera línea y su meta es disuadir a cualquier posible intruso haciendo que el cuerpo sea lo más inhóspito posible. Para ello puede aumentar la temperatura del cuerpo mediante la fiebre y atacar a los patógenos con sustancias químicas tóxicas. Actúa como un guarda de seguridad demasiado diligente que reacciona ante cualquier señal de que una célula o proteína es ajena al cuerpo.

Incluso estas fuerzas de seguridad pueden verse desbordadas o superadas por patógenos que han evolucionado para evadir el sistema inmunitario y hacer frente a las respuestas inflamatorias dedicadas a deterner los microbios. Cuando ocurre eso, el sistema inmunitario adaptativo entra en acción y ahí es cuando se implican los anticuerpos y los linfocitos T. Estas defensas surgen después de la invasión de un patógeno y de que el cuerpo haya aprendido el tipo de amenaza que supone.

Los linfocitos B producen anticuerpos, unas pequeñas proteínas que reconocen los epítopos, unas partes determinadas de un patógeno. Si se fijan suficientes anticuerpos a un virus, este no puede entrar en las células del cuerpo para multiplicarse y, por consiguiente, no puede enfermarte. Del mismo modo, los linfocitos T citotóxicos reconocen los epítopos que muestran las células infectadas por el virus y ordenan a las células que se autodestruyan.

Se trata de un proceso que ha evolucionado a lo largo de cientos de millones de años y, en general, todas las ramas del sistema inmunitario colaboran sin fisuras.

Cuando el cuerpo combate un patógeno, moviliza una gran cantidad de anticuerpos y linfocitos T. En las semanas o meses siguientes, esa cantidad puede disminuir poco a poco. Eso es normal e incluso beneficioso, apunta Nicolas Vabret, inmunólogo de la Facultad de Medicina Monte Sinaí, en Nueva York.

“Si no disminuyen los anticuerpos con el paso del tiempo, solo habría anticuerpos en la sangre y no dejarían espacio para nada más”, explica.

Pero las defensas no desaparecen por completo tras este ataque inicial. Parte de los linfocitos B y T forman recuerdos de invasores pasados, mientras sigue circulando en la sangre un nivel bajo de anticuerpos. Durante meses e incluso años, estas fuerzas patrullan el torrente sanguíneo, el bazo, la médula ósea y los nódulos linfáticos incrustados en varios órganos mucho después de que termine la infección, así que si el cuerpo detecta el mismo patógeno de nuevo, puede responder con más rapidez.

A veces, una persona reinfectada ni siquiera muestra síntomas. En otras, la enfermedad puede ser muy leve. La cantidad y el tipo de anticuerpos y linfocitos T presentes tras una infección puede determinar la eficacia de la protección de una vacuna.

Más que anticuerpos que disminuyen

Históricamente, durante las epidemias, los científicos se han concentrado en la producción de anticuerpos en lugar de en los linfocitos T, ya que es más fácil medir anticuerpos en el laboratorio. Los anticuerpos pueden detectarse directamente en una muestra de sangre, explica Daniela Weiskopf, inmunóloga del Instituto de Inmunología de La Jolla en California.

Sin embargo, cuando Weiskopf quiere detectar la producción de linfocitos T, tiene que reconstruir la serie de pasos que siguen los linfocitos T para identificar un patógeno. En primer lugar, sintetiza una colección de todos los epítopos posibles que pueden reconocer los linfocitos T. A continuación, tiene que aislar los linfocitos T a partir de la sangre y probarlos con todos los epítopos diferentes para comprobar cuáles interactúan con las células.

En la mayoría de los virus, la producción de anticuerpos y linfocitos T coincide en sincronización e intensidad, así que en general los científicos recurren solo a los test de anticuerpos, ya que son más rápidos, baratos y fáciles de administrar. Algunos kits de pruebas de anticuerpos pueden proporcionar resultados en minutos u horas, mientras que los análisis de linfocitos T tienen que enviarse a laboratorios especializados.

“Es poco práctico analizar la producción de linfocitos T en muestras grandes”, afirma Weiskopf.

Pero cuando Aleman y otros virólogos e inmunólogos empezaron a concentrarse en la COVID-19, surgió una historia diferente. Aleman y sus colegas empezaron a estudiar cómo se desarrollaba la inmunidad en personas que habían dado positivo en SARS-CoV-2, así como sus contactos cercanos, algunos de los cuales podrían haberse expuesto al virus, aunque no hubieran enfermado. Como era de esperar, las personas ingresadas mostraron una producción considerable de anticuerpos y linfocitos T como respuesta al SARS-CoV-2. Con todo, dos tercios de los contactos que eran asintomáticos produjeron linfocitos T, aunque los test no detectaron anticuerpos.

“Fue muy extraño y muy sorprendente”, afirma Aleman. Los resultados del estudio, publicados el 29 de junio sin revisión científica externa mediante el servicio de prepublicación médica medRxiv, no revelaron si estos sujetos nunca habían desarrollado anticuerpos ni si estos descendían rápidamente a niveles no detectables. Sea como fuere, el informe enseguida suscitó preocupación por la vacuna, ya que estimular la producción de anticuerpos es una estrategia clave por la que las inmunizaciones protegen de la enfermedad.

Este descenso aparente de los anticuerpos volvió a describirse el 21 de julio en 34 personas con infecciones leves de COVID-19. Si algunas personas infectadas con SARS-CoV-2 no producen anticuerpos, esto podría significar que quizá no respondan a una vacuna.

¿Linfocitos T al rescate?

El inmunólogo Adrian Hayday, del King’s College londinense, no está tan preocupado. Aunque es más difícil medir los linfocitos T y puede que no prevengan una segunda infección, desempeñan un papel importante en la capacidad del cuerpo para recordar las infecciones pasadas y proteger a alguien de un caso grave.

“Parece que los linfocitos T podrían serte muy útiles en esta infección”, explica Hayday, que apunta a varios estudios nuevos sobre el SARS-CoV-2 y otros coronavirus como prueba.

El SARS-CoV-2 es uno de los siete coronavirus conocidos que pueden infectar a los humanos. El virus SARS original (síndrome respiratorio agudo grave) desapareció tras provocar grandes brotes en 2003 y el virus MERS (síndrome respiratorio de Oriente Medio) solo ha infectado a una pequeña cantidad de personas en Oriente Medio y el Norte de África. Hay otros cuatro coronavirus en circulación que provocan el resfriado común.

La inmunidad a los coronavirus del resfriado común solo dura uno o dos años, por eso la moquera y la congestión son una parte ubicua de la vida. Sin embargo, los pacientes infectados con el virus SARS original aún poseían linfocitos T de memoria que respondían a las proteínas del virus 17 años después, como informó el inmunólogo Antonio Bertoletti de la Facultad de Medicina Duke-NUS en Singapur en la revista Nature. Estos mismos linfocitos T de memoria también reaccionaban ante el SARS-CoV-2. Según Bertoletti, esto es un buen augurio en el caso de la COVID-19.

"Aunque los linfocitos T no prevengan una segunda infección, quizá no te pongas tan enfermo", dice.

Del mismo modo, Leif Erik Sander, médico de enfermedades infecciosas del Hospital Universitario Charité en Berlín, desveló que el 83 por ciento de 25 pacientes de COVID-19 en Alemania producían linfocitos T cooperadores, parientes de la variedad citotóxica que se llaman así por su capacidad para estimular la producción de anticuerpos. Estas células son capaces de crear una respuesta a las proteínas espiculares que recubren el SARS-CoV-2. Sander y sus colegas también descubrieron que un tercio de las 68 personas que nunca se habían expuesto al nuevo coronavirus también contaban con estos linfocitos T cooperadores. Aunque Sander no puede asegurarlo con total certeza, sospecha que estos linfocitos T se produjeron originalmente para protegerse de un coronavirus que causa el resfriado común.

Un estudio publicado en Science el 4 de agosto por Weiskopf y sus colegas respalda esta hipótesis y apunta a que la inmunidad preexistente a estos coronavirus del resfriado común podría explicar por qué algunas personas no muestran síntomas. Como la COVID-19 guarda cierta similitud con estos virus, algunos linfocitos T podrían responder a ambos patógenos. Sin embargo, esta idea aún está en pañales.

“Lo cierto es que no conocemos la relación entre los linfocitos T y la gravedad de la enfermedad”, explica.

Weiskopf, de Vries y el inmunólogo del Instituto La Jolla Alessandro Sette también analizaron en profundidad la respuesta inmunitaria de 20 adultos que se habían recuperado de la COVID-19. Descubrieron que, aunque los anticuerpos se desarrollaban principalmente ante las proteínas espiculares que recubrían el virus, los linfocitos T podían responder a los epítopos del interior y el exterior del virus. Publicaron sus resultados en Cell.

De Vries indica que es una buena noticia para una posible vacuna, ya que quiere decir que aunque las proteínas espiculares exteriores muten con el paso del tiempo, los linfocitos T podrían proporcionar cierta protección, ya que reconocen otras partes del virus que son menos propensas a cambiar.

Con todo, nadie puede determinar aún qué quieren decir estas respuestas de linfocitos T en materia de prevención e infección ni cuánto podrían durar. Sander señala que las potenciales respuestas de linfocitos T preexistentes podrían afectar a la eficacia de una vacuna.

“Nos hemos enfrentado a este virus durante seis meses, así que no podemos saber qué pasará a los 12 meses”, afirma Weiskopf.

Este artículo se publicó originalmente en inglés en nationalgeographic.com.