Las nauseas matutinas durante el embarazo podrían ser síntoma de un mal muy poco estudiado

Durante su primer embarazo, Marlena Fejzo sufrió náuseas y vómitos tan intensos que tuvo que ir a urgencias dos veces antes de dar a luz. Pero su segundo embarazo "fue mucho peor. Ni siquiera pensé que pudiera ser peor, pero lo fue", recuerda Fejzo, que ahora es investigadora de salud femenina en la Facultad de Medicina Keck de la USC de California (Estados Unidos).

Durante el segundo embarazo, Fejzo recibió suero intravenoso, siete medicamentos distintos y una sonda de alimentación. Nada funcionó. Llegó un momento en que estaba tan débil que no podía hablar, estaba postrada en cama y necesitaba cuidados las 24 horas del día. El médico de Fejzo le dijo que creía que sólo intentaba llamar la atención de su marido. A las 15 semanas abortó.

Fejzo sufría hiperémesis gravídica (HG), una enfermedad que padece alrededor del 2% de las embarazadas y que se caracteriza por náuseas y vómitos intensos y persistentes que pueden poner en peligro su vida. A pesar de ello, la investigación sobre esta enfermedad no recibe fondos suficientes y a menudo se desprecia a quienes la padecen. Fejzo sufrió un aborto en 1999. Poco después, regresó a su puesto de investigadora postdoctoral en la UCLA motivada para aprender todo lo que pudiera sobre la HG.

El mes pasado, Fejzo y sus colegas publicaron un trabajo pionero sobre el modo en que la hormona GDF15 influye en el riesgo de que una madre desarrolle HG. El trabajo podría conducir a varios tratamientos eficaces cuya disponibilidad, según algunos investigadores, parece inminente. Pero la falta de concienciación y reconocimiento de la gravedad de la HG podría obstaculizar el camino.

Las náuseas matutinas son una experiencia desagradable del embarazo, pero cuando la HG (una enfermedad mucho más extrema) se agrupa con las náuseas matinales, las mujeres que la padecen sienten el conocido fenómeno de luz de gas, en el que cuestionan su propia realidad, dice Kimber Wakefield MacGibbon, una de las autoras del estudio y cofundadora y directora ejecutiva de la Fundación para la Educación e Investigación de la Hiperémesis (HER). La HG se siente como una intoxicación alimentaria, pero con una diferencia muy importante: los vómitos no conducen al alivio. "Es una sensación continua de que hay algo en el estómago que no debería estar ahí", dice MacGibbon, enfermera titulada que sufrió hiperémesis en sus dos embarazos.

La deshidratación y la pérdida de peso son síntomas comunes de la HG, pero los casos más graves pueden provocar abortos espontáneos y afecciones en la madre como la encefalopatía de Wernicke, un trastorno neurológico causado por la deficiencia de vitamina B1(tiamina) que puede ser mortal. Varios estudios han demostrado que los bebés nacidos de madres con HG tienen un mayor riesgo de parto prematuro, bajo peso al nacer y trastornos del neurodesarrollo, incluido el retraso del habla y el lenguaje.

"Realmente es una exposición peligrosa en el embarazo, y así debe considerarse", afirma Fejzo; "por desgracia, no es así".

Los tratamientos de primera línea para la HG, incluidos los medicamentos contra los vómitos y las náuseas, no son eficaces para muchas mujeres, dice el médico Jone Trovik, profesor del departamento de ciencias clínicas de la Universidad de Bergen (Noruega) que no participó en el estudio de Fejzo y MacGibbon. Además, aunque se administren líquidos intravenosos a la paciente para aliviar la deshidratación y la pérdida de electrolitos o, en las circunstancias más extremas, se la conecte a una sonda de alimentación, es posible que necesite interrumpir el embarazo para sobrevivir.

"Como médico, me siento muy impotente cuando no consigo ayudar a estas mujeres a evitar la interrupción de un embarazo que, de otro modo, sería deseado", dice Trovik.

A pesar de su gravedad, la HG pasa desapercibida, incluso para la comunidad médica. La doctora en obstetricia y ginecología y asesora médica de la Fundación HER Aimee Brecht-Doscher nunca olvidará la reunión anual del Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos a la que asistió junto a otros miles de médicos en 2017, en la que solo se hicieron dos presentaciones sobre la HG, una de ellas a cargo de Fejzo. Y mientras Brecht-Doscher y algunos otros asistentes estaban sentados discutiendo sobre esta afección desatendida, un médico varón se unió a la conversación y anunció: "Sé lo que causa la hiperémesis: es la histeria". "Y si uno cree eso", dice Brecht-Doscher; "entonces no cree que realmente haya que hacer nada para tratar a la gente".

Brecht-Doscher, que tampoco participó en el estudio de Fejzo y MacGibbon, sufrió HG en dos embarazos, uno de los cuales acabó en aborto. "Como médico, la reacción instintiva (especialmente ante las mujeres que no responden a las terapias estándar) es suponer que hay un componente psicológico y que por eso no responden", dice; "y yo misma había aprendido ese prejuicio como médico antes de tener hiperémesis". Brecht-Doscher dice que, una vez que tuvo HG, "me di cuenta de que realmente no había nada que pudiera hacer para mejorar."

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Creando una comunidad de HG

Tras su aborto espontáneo, una de las primeras cosas que hizo Fejzo fue crear una encuesta en internet para hacerse una idea de la prevalencia de la HG y las variables que influían en ella. Le sorprendió la cantidad de respuestas que recibió, incluida una de MacGibbon, de quien Fejzo recuerda que escribió: "Cuando termine este embarazo, voy a crear un sitio web sobre hiperémesis porque no hay nada".

Lo que empezó como un sitio web se convirtió en la Fundación HER en 2002, una organización sin ánimo de lucro que colabora con universidades y estudios de investigación, ofrece apoyo a las familias y proporciona recursos sobre HG a pacientes y proveedores, como información sobre medicamentos y estrategias de tratamiento. MacGibbon afirma que ha hablado con unas 10 000 familias de todo el mundo desde que puso en marcha la fundación.

La encuesta de Fejzo pronto se publicó en el sitio web de HER y, con esos datos, ella, MacGibbon y sus colegas demostraron que la HG era probablemente hereditaria. Fejzo solicitó entonces financiación a los NIH para estudiar qué gen o genes podían ser los responsables, pero se la denegaron. En 2010, su hermano le regaló por su cumpleaños un kit de pruebas genéticas de 23andMe. Además de proporcionar información genética, los clientes de 23andMe tienen la opción de rellenar encuestas sobre salud. Fejzo tuvo una idea. "Me puse en contacto con ellos y les pregunté si podían incluir preguntas sobre la hiperémesis, y así lo hicieron".

En 2018, utilizando datos genéticos y de encuestas de salud de los participantes de 23andMe, Fejzo, MacGibbon y sus colegas fueron los primeros en mostrar un vínculo entre la hiperémesis y una hormona llamada GDF15. Ya se sabía que los niveles de GDF15 aumentan en los dos primeros trimestres del embarazo y son uno de los factores causantes de la caquexia, un síndrome de desgaste que se observa con frecuencia en pacientes con cáncer.

Al mismo tiempo, varios estudios demostraron que el GDF15 se une a las células del tronco encefálico, una estructura responsable de funciones básicas como la respiración y la consciencia, así como de los vómitos, lo que reforzaba su probable papel en la HG. Pero Fejzo seguía preguntándose perpleja por qué algunas personas padecían HG en un embarazo y no en otro.

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¿Qué causa la HG?

En el estudio reciente, Fejzo y sus colegas descubrieron que la mayor parte de la hormona GDF15 procede del bebé, no de la madre, y que la cantidad producida puede cambiar de un embarazo a otro, dependiendo de la genética del bebé, razón por la cual las madres no siempre experimentan HG en todos los embarazos. Además, el nivel de náuseas y vómitos de una madre durante el embarazo viene determinado por su sensibilidad al GDF15.

Los investigadores descubrieron que las mujeres que producen cantidades inferiores a la media de GDF15 antes de quedarse embarazadas tienen mayor riesgo de desarrollar HG porque son hipersensibles al aumento típico de la proteína GDF15 al principio del embarazo. En comparación, las mujeres que producen niveles elevados de GDF15 antes de quedarse embarazadas presentan muy pocas náuseas o vómitos.

Para probar la hipótesis de que la sensibilidad a la GDF15 influye en el riesgo de HG, los investigadores expusieron ratones a una pequeña dosis de GDF15 seguida de una dosis alta de GDF15 (comparable a los niveles de las mujeres con HG) o a una sola dosis alta de GDF15. Los ratones a los que se administró sólo una dosis alta empezaron a comer menos y perdieron peso; en cambio, los ratones a los que se administró primero una dosis pequeña de GDF15, y por tanto se insensibilizaron, no sufrieron ningún impacto cuando se les administró la dosis mayor.

Fármacos prometedores en ciernes

Brecht-Doscher cree que estos hallazgos pronto darán lugar a tratamientos. No obstante, la administración de fármacos a mujeres embarazadas sigue siendo motivo de preocupación. "Hay muchos antecedentes, con otros medicamentos que se utilizaron específicamente para las náuseas y el embarazo que causaron daños". Uno de ellos fue la talidomida, que, a principios de la década de 1960, causó graves malformaciones en las extremidades de los hijos de madres que la tomaron para aliviar las náuseas durante el embarazo.

Pero Fejzo y otros son optimistas porque ya se están probando fármacos que parecen prometedores, aunque para otras afecciones. Fejzo espera evaluar fármacos que aumenten los niveles de GDF15 antes del embarazo para prevenir la HG, así como fármacos que disminuyan los niveles de GDF15 durante el embarazo para evitar o mitigar los síntomas.

Actualmente, Fejzo solicita una subvención para probar la metformina, un fármaco para la diabetes que aumenta los niveles de GDF15 en sangre y ya se utiliza para aumentar la fertilidad en pacientes con síndrome de ovario poliquístico (SOP) y en algunos casos de diabetes gestacional. 

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También hay fármacos bloqueadores de GDF15 en fase de ensayo clínico para pacientes de cáncer con caquexia. Fejzo espera que, una vez que esos fármacos demuestren ser seguros en esos ensayos y en modelos animales preñados, puedan probarse también en mujeres embarazadas. El 9 de enero, la empresa biotecnológica de San Francisco NGM Bio anunció que está en conversaciones con la FDA para iniciar ensayos clínicos en pacientes con HG con su fármaco bloqueador de GDF15, NGM120. Fejzo asesorará a NGM Bio en este proceso.